Leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) – WIKI

La leucémie lymphoïde aiguë (LLA) est une maladie maligne du système hématopoïétique. Elle se caractérise par une prolifération massive de cellules lymphatiques immatures, appelées blastes, qui s’accumulent dans le sang et la moelle osseuse ainsi que dans différents organes. Il en résulte un manque de cellules sanguines saines, telles que les leucocytes, les globules rouges et les plaquettes. La progression rapide d’une leucémie aiguë entraîne une baisse rapide des performances des patients, d’où la nécessité d’un diagnostic et d’un traitement rapides. Outre la chimiothérapie, des thérapies ciblées sont disponibles pour le traitement. En l’absence de traitement, la maladie entraîne généralement la mort en quelques mois.

Table des matières:

  • Quels sont les symptômes d’une LLA ?
  • Comment une LAL est-elle diagnostiquée par le médecin ?
  • Quelles sont les différentes leucémies lymphoïdes ?
  • Que signifient B-LLA et T-LLA ?
  • Quels examens cellulaires sont importants pour établir le diagnostic ?
  • Quels sont les systèmes de classification de la LLA ?
  • Existe-t-il un traitement standard pour la leucémie lymphoïde aiguë ?
  • Quelles sont les phases de la chimiothérapie pour la LLA ?
  • Que sont la rémission et la maladie résiduelle minimale ?
  • Quelles sont les thérapies ciblées disponibles pour la LLA ?
  • Qu’est-ce qu’une thérapie par cellules CAR-T ?
  • Transplantation de cellules souches allogéniques en cas de LLA
  • Quels sont les facteurs de risque connus pour la LLA ?

Quels sont les symptômes d’une LLA ?

La maladie est souvent diagnostiquée chez des personnes qui, peu de temps auparavant, étaient apparemment en bonne santé. De nombreuses personnes atteintes se plaignent d’une baisse des performances et de symptômes peu clairs tels que

  • un abattement persistant
  • anémie avec une peau pâle
  • Vertiges
  • difficultés respiratoires (dyspnée) et palpitations (tachycardie)
  • tendance aux infections et fièvre
  • Augmentation de la taille des ganglions lymphatiques
  • augmentation de la taille de la rate (splénomégalie)
  • Tendance aux saignements (bleus) et pétéchies (saignements de la peau de la taille d’un point ou d’une aiguille).

Les symptômes varient fortement d’un patient à l’autre. En outre, il faut savoir que certains des symptômes apparaissent également dans le cadre de maladies plus bénignes et ne sont pas nécessairement liés à un cancer. Néanmoins, les symptômes doivent être examinés par un médecin. Comme pour toute maladie cancéreuse, un diagnostic précoce des leucémies lymphoïdes peut améliorer les possibilités de traitement.

Comment le médecin diagnostique-t-il une LLA ?

Chaque année, une LAL est diagnostiquée chez un peu plus d’une personne sur 100.000 en Allemagne, le plus souvent chez les enfants de moins de 5 ans (5,3 / 100.000) et chez les personnes de plus de 80 ans (2,3/100.000). Chez les enfants et les adolescents, il s’agit de la forme de leucémie la plus fréquente et elle représente environ un cinquième (22%) de tous les cancers chez ce groupe de patients.

Les premiers examens en cas de suspicion comprennent :

  • un examen physique
  • numération sanguine, hémogramme différentiel
  • diagnostic de la coagulation et de l’urine
  • Exclusion de l’hépatite B, de l’hépatite C et de l’infection par le VIH
  • Echocardiogramme (ECG) pour l’examen du cœur.

En cas de suspicion persistante, d’autres examens peuvent être nécessaires, tels que

  • imagerie médicale (radiographie, échographie et tomodensitométrie)
  • Examen de la moelle osseuse pour un diagnostic spécifique
  • Ponction lombaire

Quelles sont les différentes leucémies lymphoïdes ?

Les leucémies lymphoïdes se présentent sous forme de leucémies aiguës à évolution très rapide et de leucémies chroniques à évolution lente. Il existe un grand nombre de leucémies aiguës différentes, qui se distinguent par l’évolution de la maladie et le pronostic, c’est-à-dire les perspectives de guérison, et qui ne peuvent pas toujours être clairement délimitées. On distingue également les leucémies aiguës de l’adulte et de l’enfant.

Elles ont toutes en commun le fait qu’il s’agit de modifications malignes de ce que l’on appelle les cellules précurseurs immatures des lymphocytes, qui font partie des globules blancs. Ces modifications entraînent une multiplication massive des blastes immatures qui s’accumulent non seulement dans le sang et la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques et la rate, mais aussi dans des organes situés en dehors du système hématopoïétique, comme le cerveau, les testicules ou les os. Comme les cellules saines du corps sont ainsi évincées, ce ne sont pas seulement les globules blancs du système immunitaire qui sont touchés, mais aussi les globules rouges et les plaquettes sanguines.

Que signifient B-LLA et T-LLA ?

On distingue la leucémie lymphoïde aiguë principalement en fonction de ses cellules de départ :

  • B-LLA – les cellules leucémiques sont issues de lymphocytes B modifiés (cellules B)
  • T-LLA – les cellules leucémiques sont issues de lymphocytes T modifiés (cellules T).

Les cellules de différents stades de développement peuvent être touchées, ce qui explique la dénomination des différentes formes :
Les modifications des cellules précurseurs de la lignée de cellules B se distinguent en pro-B-LLA (également pré-pré-B-LLA), Common-B-LLA, pré-B-ALL et B-LLA (mature). Les modifications de la lignée de cellules T se distinguent en pro-T-LLA, pré-T-LLA et T-LLA (mature).

Quels sont les examens cellulaires importants pour l’établissement du diagnostic ?

Pour le diagnostic, des échantillons de sang périphérique et de moelle osseuse du patient sont analysés. Les cellules prélevées sont analysées en laboratoire à l’aide de différentes méthodes afin de déterminer les modifications moléculaires et cellulaires :

  • Immunophénotypage, c’est-à-dire détermination de marqueurs à la surface des cellules (entre autres CD19, CD3, CD7, CD13, CD33) pour délimiter les différentes leucémies.
  • Détection des marqueurs génétiques des leucémies, tels que BCR-ABL, KMT2A-AFF1, etc.
  • Examen cytogénétique pour la détection d’altérations chromosomiques (aberrations) telles que les délétions, les mutations et les translocations, comme dans le cas de ce que l’on appelle le syndrome de l’enfant unique.

Quels sont les systèmes de classification pour la LLA ?

Les systèmes de classification qui prennent en compte les caractéristiques cytologiques, morphologiques, immunologiques et/ou moléculaires des cellules permettent de classer la multitude de leucémies différentes. Il s’agit par exemple de :

  • Classification de l’OMS selon des facteurs cytogénétiques et moléculaires (OMS = Organisation mondiale de la santé)
  • Classification FAB selon des facteurs morphologiques (FAB = French-American-British, classification LLA L1, L2, L3)
  • Classification EGIL selon les antigènes de surface (EGIL = European Group for the Immunological Characterization of Leukemias)
  • Classification des groupes d’étude GMALL selon les facteurs immunologiques (adultes)
  • Classification des groupes d’étude pour les enfants atteints de leucémies lymphoïdes

La caractérisation et la classification des cellules de chaque patient sont ensuite utilisées pour choisir un traitement prometteur.

Existe-t-il un traitement standard de la leucémie lymphoïde aiguë ?

Une fois le diagnostic posé, le traitement doit être mis en place le plus rapidement possible, car la maladie évolue généralement très rapidement.
En raison de la multitude de formes différentes, il n’existe toutefois pas de traitement standard universel. C’est pourquoi un schéma thérapeutique individuel est établi pour chaque patient, en fonction du sous-type de leucémie, de l’état général du patient et de son âge (adulte ou enfant/adolescent). De cette manière, les chances de guérison chez les adultes ont pu être augmentées à plus de 50% au cours des 30 dernières années.

Il existe aujourd’hui toute une série de traitements différents, tels que

  • Chimiothérapie
  • la radiothérapie
  • thérapies ciblées (inhibiteurs de tyrosine kinase, anticorps monoclonaux)
  • immunothérapies (thérapie par cellules CAR-T)
  • Transplantation de cellules souches

Quelles sont les phases d’une chimiothérapie pour la LLA ?

Le traitement se déroule en 3 phases sur une période de 2 à 3 ans :

  • Traitement d’induction
  • Thérapie de consolidation
  • Traitement d’entretien

Traitement d’induction : au cours de la première phase, les cellules cancéreuses du patient sont détruites à l’aide d’agents chimiothérapeutiques (cytostatiques) afin de laisser à nouveau la place à une formation saine de cellules sanguines. La chimiothérapie intensive se déroule en plusieurs cycles, généralement en milieu hospitalier. Dans le cas de la LLA, on utilise souvent une combinaison des substances vincristine et dexaméthasone avec une anthracycline ainsi que de l’asparaginase. La durée du traitement dépend des circonstances individuelles et de son succès.

Avant de commencer le traitement d’induction, on examine souvent si d’autres formes de traitement peuvent être envisagées. Si les méninges du patient sont également atteintes par des cellules cancéreuses, une irradiation de la tête peut également être nécessaire.

Traitement de consolidation : la deuxième phase de la chimiothérapie se déroule en partie en ambulatoire et en partie en milieu hospitalier pendant environ un an. Les médicaments que le patient reçoit sont à nouveau déterminés par l’état général et le risque de rechute (risque de récidive), c’est-à-dire la probabilité d’une réapparition de la leucémie.

Traitement d’entretien : au cours de la troisième phase, le patient reçoit souvent les substances mercaptopurine et méthotrexate comme une sorte de chimiothérapie « douce » afin de supprimer durablement toute résurgence de la maladie. La qualité de vie des patients joue également un rôle important dans le choix des médicaments pour cette phase de plusieurs années ; de nombreux patients peuvent à nouveau mener leur vie quotidienne habituelle à ce stade.

Que sont la rémission et la maladie résiduelle minimale ?

Chez environ 90% des patients adultes atteints de LLA, les cellules leucémiques peuvent être réduites à un point tel que le corps peut à nouveau produire des cellules sanguines normales. On parle alors de rémission complète. Après cinq ans sans rechute (récidive), le patient est considéré comme guéri.

S’il reste des cellules leucémiques dans le corps après le traitement, on parle de maladie résiduelle minimale (MRD, minimal residual disease). Ces cellules doivent continuer à être surveillées et tenues en échec afin d’éviter une rechute de la leucémie.

Quelles sont les thérapies ciblées disponibles pour la LLA ?

Manche Medikamente nutzen Veränderungen der Krebszellen als Angriffsstellen. Zu diesen zählen insbesondere

  • Tyrosinkinase-Inhibitoren
  • monoklonale Antikörper

So können Patienten mit einer Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie (Ph+-LLA) von einer Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie profitieren. Bei den Patienten findet sich in den Leukämiezellen eine genetische Veränderung, die durch Verlagerung von genetischem Material von einem auf ein anderes Chromosom zustande kommt. Diese Translokation (t(9,22) wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet und führt zur Bildung des Fusionsproteins BCR-ABL. Der Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib beispielsweise ist eine Substanz, die gezielt in Signalwege der Leukämiezellen eingreift, die mit dem Fusionsprotein in Zusammenhang stehen.

Auch verschiedene Antikörper können spezifisch an veränderte Zellen binden und deren Vermehrung bremsen. Hierzu zählt beispielsweise der Antikörper Blinatumomab, der gegen das Oberflächenmolekül CD19 gerichtet ist, oder das Antikörperkonjugat Inotuzumab-Ozogamicin, das gegen das Oberflächenmolekül CD22  gerichtet ist und die Leukämiezellen abtötet.

Qu’est-ce qu’une thérapie par cellules CAR-T ?

Chez les patients présentant plusieurs rechutes, des méthodes thérapeutiques innovantes, telles que la thérapie par cellules CAR-T, sont également envisagées. Les cellules CAR-T sont des cellules T génétiquement modifiées qui sont désormais autorisées par l’Agence européenne des médicaments pour le traitement de la LAL sous certaines conditions et dans certains centres de traitement. Pour cette thérapie individualisée, des cellules immunitaires (cellules T) propres au patient sont prélevées, modifiées par génie génétique de manière à reconnaître spécifiquement les cellules leucémiques, puis réintroduites chez le patient. Cette activation d’une réponse immunitaire spécifique contre les cellules cancéreuses est parfois appelée immunothérapie anticancéreuse.

Transplantation de cellules souches allogéniques en cas de LLA

Une transplantation de cellules souches (STC), également appelée thérapie par cellules souches, peut être envisagée, en particulier chez les patients en bas âge présentant un risque accru de récidive. Dans ce cas, des cellules souches sont isolées d’un donneur et transférées au patient. Ces cellules peuvent ensuite servir de point de départ à la construction d’un système de cellules sanguines sain. Lors de ce transfert de cellules souches d’une autre personne, on parle de transplantation de cellules souches allogéniques (TCS). Le donneur lui-même peut être apparenté ou non, mais il est important que certaines caractéristiques entre le donneur et le receveur soient compatibles afin d’éviter le rejet des cellules. Pour ce faire, on procède à un typage HLA qui indique quelles caractéristiques sont pertinentes. Comme la recherche d’un donneur approprié est un grand défi, les possibilités d’utilisation de la méthode restent limitées.

Quels sont les facteurs de risque connus pour la LLA ?

Même s’il est de plus en plus clair quelles modifications génétiques sont impliquées dans le développement d’une LLA, les causes réelles ne sont pas encore définitivement élucidées. Ainsi, outre les facteurs génétiques et immunologiques, des influences extérieures sont également discutées.

Plusieurs facteurs de risque ont déjà été décrits comme étant liés à une moins bonne réponse au traitement ou à un risque accru de rechute. Il s’agit notamment de

  • différents déficits immunitaires ou altérations chromosomiques (p. ex. trisomie 21/syndrome de Down, anémie de Fanconi)
  • les cellules leucémiques avec gène de fusion BCR-ABL (chromosome de Philadelphie)
  • certaines modifications génétiques dans les cellules leucémiques, comme le gène de fusion MLL, les modifications du gène IKZF1, les mutations PTEN ou N/K-RAS, l’absence de mutations NOTCH1, les défauts dans les mécanismes de réparation de l’ADN comme l’ataxie téléangiectasie (syndrome de Louis Bar)
  • Lésions chromosomiques dues à des radiations radioactives ou à des produits chimiques myélotoxiques, tels que le benzène, le chloramphénicol et autres.

Vous trouverez de plus amples informations sur la maladie, le diagnostic et le traitement des leucémies telles que la LLA dans les directives des sociétés spécialisées.

Malard, F., Mohty, M.,  Acute lymphoblastic leukaemia, The Lancet, online Apr. 2020, https://www.thelancet.com/clinical/diseases/acute-lymphoblastic-leukaemia.

Retour haut de page